Biosynthesis kolestewòl ak byochimik li yo - Dyabèt
San dout, kolestewòl se lipid la pi byen li te ye nan piblik la an jeneral; li se notwa paske yo te korelasyon nan segondè ant kolestewòl san wo ak frekans nan moun maladi kadyovaskilè. Te mwens atansyon yo te peye wòl nan kritik nan kolestewòl kòm yon eleman nan manbràn selilè ak kòm yon précurseur nan òmòn esteroyid ak asid kòlè. Kolestewòl nesesè pou anpil bèt, tankou moun, men prezans li nan mamifè manje se si ou vle - selil kò tèt yo ka sentèz li soti nan precursor senp.
Estrikti a nan sa a konpoze 27-kabòn sijere yon chemen konplèks pou byosentèz li yo, men tout atòm kabòn li yo yo bay pa yon sèl précurseur - ACETATE. Blòk Isoprene - entèmedyè ki pi enpòtan nan asetat kolestewòl yo, yo se precursor nan lipid anpil natirèl, ak mekanism yo pa ki blòk isoprene yo polimerize yo sanble nan tout wout metabolik.
Nou kòmanse pa ekzamine premye etap yo nan chemen kolestewòl nan Biosynthesis soti nan ACETATE, Lè sa a, diskite sou transpò a nan kolestewòl nan san an, absòpsyon li yo pa selil yo, règleman an nòmal nan sentèz kolestewòl, ak règleman nan ka absòbe pwoblèm oswa transpò. Lè sa a, nou gade nan sibstans ki sou lòt ki soti nan kolestewòl, tankou asid kòlè ak òmòn esteroyid. Finalman, yon deskripsyon chemen biosentètik pou fòmasyon anpil konpoze - dérivés de blocs isoprène, kote gen komen premye etap ak sentèz kolestewòl, pral montre volatilite ekstraòdinè nan kondansasyon isoprenoid nan byosentèz.
Kolestewòl pwodui nan asetil-CoA nan kat etap
Kolestewòl, tankou chèn asid gra long, se te fè soti nan asetil-CoA, men modèl la asanble se konplètman diferan. Nan premye eksperyans yo, yo te ajoute acetate ki gen 14 C swa nan metil oswa karboksil atòm kabòn nan manje animal. Baze sou distribisyon an nan etikèt la nan kolestewòl izole soti nan de gwoup nan bèt (Fig. 21-32), premye etap yo anzimatik nan biosentèz kolestewòl yo te dekri yo.
Fig. 21-32. Sous nan atòm kabòn nan kolestewòl. Idantifye pandan eksperyans lè l sèvi avèk acetate radyo-aktif ki make ak metil kabòn (nwa) oswa karboksil kabòn (wouj). Nan estrikti a kondanse, bag yo deziye pa lèt A a D.
Sentèz la pran plas nan kat etap, jan yo montre nan Fig. 21-33: (1) kondansasyon nan twa résidus asetat ak fòmasyon nan yon entèmedyè sis-kabòn nan mevalonate, (2) konvèsyon nan mevalonate nan blòk aktive isoprene, (3) polimerizasyon nan sis inite isoprene senk-kabòn ak fòmasyon nan yon 30-kabòn lineyè skalèn, (4) siklizasyon nan squalene yo fòme kat bag nan nwayo a esteroyid, ki te swiv pa yon seri de chanjman (oksidasyon, retire oswa migrasyon nan gwoup methyl) ak fòmasyon nan kolestewòl.
Fig. 21-33. Foto jeneralize biosentèz kolestewòl la. Kat etap nan sentèz yo diskite nan tèks la. Blòk Isoprene nan squalene yo make pa liy wouj an tirè.
Etap (1). Sentèz mevalonate soti nan ACETATE. Premye etap nan byosintey kolestewòl mennen nan fòmasyon nan yon pwodwi entèmedyè mevalonate (Fig. 21-34). De molekil asetil COA kondanse pou yo bay aketoaketil CoA, ki kondans ak molekil twazyèm asetil CoA pou fòme yon konpoze sis-kabòn β-idroksile-β-methylglutaryl-CoA (HM G-COA). De reyaksyon sa yo premye yo katalize tiolaz ak NM G -CoA synthase, respektivman. Cytosolic NM G-CoA synthase Chemen sa a metabolik diferan de isoenzim nan mitokondriyo, ki catalyses sentèz la NM G-COO pandan fòmasyon nan ketonn kò (al gade Fig. 17-18).
Fig. 21-34. Fòmasyon nan mevalonate soti nan asetil-CoA. Sous C-1 ak C-2 mevalonate soti nan asetil-CoA make nan woz.
Reyaksyon an twazyèm limite vitès la nan tout pwosesis la. Nan li, NM G-COA se redwi a mevalonate, pou ki chak nan de molekil yo NА D PH bay de elektwon. HMG-CoA reduktase - entegral manbràn pwoteyin nan ER lis, li sèvi, jan nou pral wè pita, kòm pwen prensipal la nan règleman nan wout la metabolik nan fòmasyon kolestewòl.
Etap (2). Konvèsyon nan mevalonate an de isoprene aktive. Nan sèn nan pwochen nan sentèz kolestewòl, twa gwoup fosfat yo transfere soti nan molekil ATP nan mevalonate (Fig. 21-35). Fosfat ki lye ak gwoup idroksil la nan C-3 mevalonate nan entèmedyè 3-fosfo-5-pirofosfomevalonate a se yon bon gwoup kite, nan pwochen etap la tou de fosfat sa yo ak gwoup adjasan an karboksil kite, fòme yon kosyon doub nan pwodwi senk-kabòn ∆ 3 -izopentènil pirofosfat. Sa a se premye nan de isoprenes aktive - patisipan yo prensipal nan sentèz kolestewòl. Izomerizasyon de Δ 3-izopentenilpiryofosfat bay yon dezyèm izozan aktive dimethylallyl pirofosfat. Sentèz la nan izopentènil pirofosfat nan sitoplas la nan selil plant rive dapre chemen an ki dekri la a. Sepandan, klowoplas plant ak anpil bakteri itilize yon chemen endepandan de mevalonate. Wout sa a altènatif pa jwenn nan bèt yo, kidonk li se atire lè kreye antibyotik nouvo.
Fig. 21-35. Konvèsyon nan mevalonate nan blòk isoprene aktive. Sis inite aktive yo konbine yo pou fòme squalene (gade Figi 21-36). Gwoup ki kite 3-fosfo-5-pirofosfomevalonate yo make nan woz. Nan parantèz kare se yon entèmedyè ipotetik.
Etap (3). Kondansasyon nan sis inite isoprene aktive yo fòme squalene. Isopentenyl pirofosfat ak dimethylallyl pirofosfat kounye a sibi tèt-a-ke kondansasyon, nan ki yon sèl gwoup pirofosfat deplase ak yon fòm chèn 10-kabòn. - jeranyl pirofosfat (Fig. 21-36). (Pyrophosphate atache nan tèt la.) Geranyl pirofosfat subi sa yo kap-a-ke kondansasyon an ak izopentènil pirofosfat, ak yon 15-kabòn fòm entèmedyè. farnesyl pirofosfat. Finalman, de molekil yo nan farnesyl pirofosfat konbine "tèt a tèt", tou de gwoup fosfat yo retire - fòme squalene.
Fig. 21-36. Squalene fòmasyon. Yon estrikti squalene ki gen 30 atòm kabòn rive pandan kondansasyon siksesif aktive pa isoprene (senk-kabòn) blòk.
Non yo komen pou sa yo entèmedyè soti nan non yo nan sous yo soti nan kote yo te premye izole. Geraniol, yon eleman nan lwil oliv leve, gen yon bon sant jeranyom, ak farnesol, yo te jwenn nan koulè yo nan farnesa yo zakasya, gen yon bèl ti flè nan bon sant la fon. Anpil odè plant natirèl fè pati nan konpoze ki te bati soti nan blòk isoprene. Squalene, premye izole nan fwa reken (Squalus espès), konsiste de 30 atòm kabòn: 24 atòm nan chèn prensipal la ak sis atòm nan substituan yo metal.
Etap (4). Transfòmasyon squalene nan kat zanno nan yon nwayo esteroyid. Nan fig frans lan. 21-37 li se klèman wè ke estrikti a chèn skalèn, ak esterol - siklik. Tout esterol gen kat bag kondanse ki fòme nwayo a esteroyid, ak tout nan yo se alkol ki gen yon gwoup idroksil nan C-3 atòm lan, kon sa non an angle sterol. Anba aksyon squalene monooxygenase yon sèl atòm oksijèn soti nan O se ajoute nan fen nan chèn skalèn 2 e yon epoksid fòme. Anzim sa a se yon lòt melanj-fonksyon oksidaz (ajoute. 21-1), NADPH diminye yon lòt atòm oksijèn soti nan O 2 pou H2 O. Lyen pwodwi doub squalene-2,3-epoxide ranje pou yon reyaksyon konsiderableman ki konsistan ka vire yon chèn nan epale epidemi nan yon estrikti siklik. Nan selil bèt yo, sa a cyclization mennen nan fòmasyon nan lanosterol ki gen kat bag karakteristik nan nwayo a esteroyid. Kòm yon rezilta, lanosterol konvèti nan kolestewòl nan yon seri de apeprè 20 reyaksyon, ki gen ladan migrasyon an nan kèk gwoup metal yo ak pou retire elèv la nan lòt moun. Deskripsyon nan chemen sa a etonan nan byosentèz, youn nan pi difisil nan mitan nan li te ye a, te fèt pa Conrad Bloch, Twal fin blan Theodore, John Cornfort ak George Popiak nan fen ane 1950 yo.
Fig. 21-37. Bag fèmen vire squalene lineyè nan yon nwayo kondansasyon esteroyid. Premye etap la se katalize pa yon oksidaz ak yon fonksyon melanje (monooxygenase), ki gen cosubstrate se N AD PH. Pwodwi a se yon epoksid, ki nan pwochen etap siklize pou fòme yon nwayo esteroyid. Pwodwi final reyaksyon sa yo nan selil bèt yo se kolestewòl; nan lòt òganis yo fòme esterol yon ti kras diferan de li.
Kolestewòl se yon esterol karakteristik nan selil bèt, plant, fongis ak protist pwodwi lòt trè menm jan sterol.
Yo itilize menm wout sentèz sou epal Squidalene-2,3, men lè sa a chemen yo diverges yon ti kras, ak lòt sterol yo te fòme, tankou sigmasterol nan anpil plant ak ergosterol nan fongis (fig. 21-37).
Egzanp 21-1 Depans enèji pou sentèz Squalene
Ki sa ki depans sa yo enèji (eksprime kòm molekil ATP) pou sentèz yon molekil squalene?
Solisyon. Nan sentèz la squalene soti nan asetil-CoA, ATP depanse sèlman nan etap la lè mevalonate konvèti nan yon aktive isoprene squalene precursor. Sis molekil isoprene aktive yo bezwen bati yon molekil squalene, ak twa molekil ATP oblije pwodwi chak molekil aktive. Nan total, 18 molekil ATP yo te pase sou sentèz yon molekil squalene.
Konpoze kolestewòl nan kò a
Nan vètebre, gwo kantite kolestewòl yo sentetize nan fwa a. Gen kèk nan kolestewòl la sentetize gen enkòpore nan manbràn yo nan epatosit, men li se sitou ekspòte nan youn nan twa fòm li yo: bilyè (kòlè) kolestewòl, asid kòlè oswa èste kolestewòl. Asid kòlè ak sèl yo se dérivés idrofil nan kolestewòl, ki fè yo sentetiz nan fwa a ak kontribye nan dijesyon nan lipid (al gade Fig. 17-1). Estè nan kolestewòl fòme nan fwa a pa aksyon acyl-CoA-kolestewòl-aciltransferase (ACAT). Anzim sa a katalize transfè yon rezidi asid gra soti nan koanzim A nan gwoup idroksil kolestewòl la (Fig. 21-38), vire kolestewòl nan yon fòm plis idrofob. Estè kolestewòl nan sekrè lipoprotein patikil yo transpòte nan lòt tisi lè l sèvi avèk kolestewòl oswa ki estoke nan fwa a.
Fig. 21-38. Sentèz estè kolestewòl. Eterifikasyon fè kolestewòl yon fòm menm idrofob pou depo ak transpò.
Kolestewòl nesesè pou tout tisi nan yon òganis bèt k ap grandi pou sentèz manbràn yo, epi kèk ògàn (pa egzanp, glann adrenal yo ak glann sèks) itilize kolestewòl tankou yon précurseur pou òmòn esteroyid (sa ap diskite anba a). Kolestewòl tou se yon précurseur pou vitamin D (gade Figi 10-20, v. 1).
Kolestewòl ak lòt lipid pote lipoprotein plasma
Estè kolestewòl ak kolestewòl, tankou triygliglizeròl ak fosfolipid, pratik solisyon nan dlo, sepandan, yo dwe deplase soti nan tisi a nan kote yo te sentèz tisi yo kote yo pral estoke oswa boule. Yo te pote nan san an nan fòm lan nan lipoprotein plasma san - konplèks makromolekilè nan pwoteyin konpayi asirans espesifik (apolipoprotein) ak fosfolipid, kolestewòl, estè kolestewòl ak triacilglèrol prezante nan sa yo konplèks nan konbinezon divès kalite.
Apolipoprotein ("apo" vle di pwoteyin nan lipid-li menm) konbine avèk lipid yo fòme plizyè fraksyon nan lipoprotein patikil - konplèks esferik ak lipid idrofob nan sant la ak idrofil chenn amino asid sou sifas la (fig. 21-39, yon). Avèk divès kalite konbinezon lipid ak pwoteyin, patikil diferan densite yo fòme - soti nan chylomicrons pou lipoprotein dansite segondè. Patikil sa yo ka separe pa ultracentrifugation (Table 21-1) ak vizyèlman obsève lè l sèvi avèk mikroskopi elèktron (Figi 21-39, b). Chak fraksyon nan lipoprotein fè yon fonksyon espesifik, ki se detèmine pa plas la nan sentèz, konpozisyon lipid ak apolipoprotein kontni. Omwen 10 diferan apolipoprotein yo te jwenn nan Plasma san moun (Table 21-2), ki varye nan gwosè, reyaksyon ak antikò espesifik, ak distribisyon an karakteristik nan diferan klas nan lipoprotein. Konpozan pwoteyin sa yo aji kòm sibstans sibstans dirèk lipoprotein nan tisi espesifik oswa aktive anzim ki aji sou lipoprotein.
Tablo 21-1. Lipoprotein plasma moun
Konpozisyon (fraksyon mas,%)
r = 513,000). Yon patikil LDL gen yon nwayo apeprè 1,500 molekil estè kolestewòl, alantou nwayo a gen yon kokiy 500 molekil kolestewòl, 800 molekil nan fosfolipid ak yon molekil de apoB-100. b - kat klas lipoprotein, vizib ak yon mikwoskòp elèktron (apre manifestasyon negatif). Goch, kòmanse nan figi a anwo bò gòch: chylomicrons - ki gen yon dyamèt 50 a 200 nm, PL O NP - soti nan 28 a 70 nm, HDL - soti nan 8 a 11 nm, ak LDL - soti nan 20 a 55 nm. Pwopriyete lipoprotein yo bay nan tablo a. 21-2.
Chylomicrons, refere nan Sec. 17, deplase triacilglèròl manje ki soti nan trip la nan lòt tisi. Sa yo se lipoprotein pi gwo yo, yo gen dansite ki pi ba a ak pi wo kontni an relatif nan triacilglèrol (al gade Fig. 17-2). Chylomicrons yo sentetiz nan ER a nan selil epitelyal pawa trip la ti, Lè sa a, deplase atravè sistèm nan lenfatik ak antre nan san an nan venn lan subclavian gòch. Apolipoprotein Chylomicron gen apoB-48 (inik pou klas sa a nan lipoprotein), apoE ak apoC-II (Tablo 21-2). AroC-II aktive lipaz lipoprotein nan kapilèr yo nan tisi greseu, kè, zo nan misk ak glann mamifè lactating, asire koule nan asid gra gratis nan tisi sa yo. Se konsa, chylomicrons transfere manje asid gra nan tisi, kote yo pral boule oswa ki estoke kòm gaz (Fig. 21-40). Résidus Chylomicron (sitou libere de triacilglicole, men toujou ki gen kolestewòl, apoE ak apoB-48) yo transpòte pa san an nan fwa a. Nan fwa a, reseptè yo lye nan apoE ki genyen nan résidus chylomicron ak medyasyon absòpsyon yo pa endocytosis. Nan hepatocytes, sa yo résidus lage kolestewòl yo genyen ladan yo epi yo detwi nan lizyozom.
Tablo 21-2. Plasma imen apolipoprotein lipoprotein
Fonksyon (si li te ye)
Aktive L CAT, reyaji ak transporter ABC
Inibit L CAT
Aktive L CAT, kolestewòl transpò / clearance
Mare a LDL reseptè
Chylomicrons, VLDL, HDL
Chylomicrons, VLDL, HDL
Chylomicrons, VLDL, HDL
Kòmanse clearance VLDL ak résidus chylomicron
Lè manje gen plis asid gra pase sa li ka itilize kounye a kòm gaz, yo vire nan triacilglèròl nan fwa a, ki fòme yon fraksyon ak apolipoprotein espesifik. lipoprotein dansite ki ba anpil (VLDL). Kaboyidrat twòp nan fwa a kapab tou konvèti nan triacilglèròl ak ekspòte kòm VLDL (Fig. 21-40, a).Anplis de triygligliserol, fraksyon nan VLDL gen ladan yon sèten kantite kolestewòl ak èstern kolestewòl, osi byen ke apoB-100, apoC-1, apoC-II, apoC III ak apoE (Tablo 21-2). Lipoprotein sa yo tou transpòte pa san soti nan fwa a nan misk ak tisi greseu, kote, apre lipoprotein lipa se aktive pa apo-C II, asid gra gratis yo lage nan triacilglèrols nan fraksyon nan VLDL. Adipocytes kapte asid gra gratis, ankò vire yo nan triacilglèròl yo, ki yo estoke nan selil sa yo nan fòm lan nan enklizyon lipid (gout), myocytes, sou kontrè a, imedyatman oksidasyon asid gra yo nan lòd yo jenere enèji. Pifò résidus VLDL yo elimine nan sikilasyon hepatosit yo. Absòbsyon yo, menm jan ak absòpsyon nan chylomicrons, medyatè pa reseptè ak depann sou prezans nan apoE nan VLDL résidus (nan ajoute. 21-2, se relasyon ki genyen ant apoE ak maladi alzayme a dekri).
Fig. 21-40. Lipoprotein ak transpò lipid, ak - lipid yo transpòte pa san an nan fòm lan nan lipoprotein, ki fè yo konbine nan plizyè fraksyon ak fonksyon diferan ak diferan konpozisyon nan pwoteyin ak lipid (tab. 21-1, 21-2) ak koresponn ak dansite sa yo fraksyon. Lipid Manje yo agrégées nan chylomicrons, pi fò nan triacilglicole yo ki nan yo libere pa lipopi lipoprotein nan grese ak tisi misk nan kapilè yo. Résidus Chylomicron (ki gen sitou pwoteyin ak kolestewòl) kaptire pa hepatocytes. Endojèn lipid ak kolestewòl soti nan fwa a yo lage nan greseu ak tisi nan misk nan fòm lan nan VLDL. Lage lipid soti nan VLDL (ansanm ak pèt la nan kèk apolipoprotein) piti piti konvèti VLDLP nan LDL, ki delivre kolestewòl nan tisi extrahepatic oswa retounen li nan fwa a. Fwa a kapte sold yo nan VLDL, LDL ak sold yo nan chylomicrons pa endocytosis reseptè-medyatè. Depase kolestewòl nan tisi extrahepatic transpòte tounen nan fwa a nan fòm lan nan LDL. Nan fwa a, yon pati nan kolestewòl la vin nan sèl kòlè. b - Echantiyon san plasma pran apre grangou (agoch) epi apre yo fin manje manje ki gen anpil grès (dwa). Chylomicrons ki te fòme pa manje manje gra bay Plasma a yon resanblè ekstèn nan lèt.
Avèk pèt triacylglycerols yo, yon pòsyon VLDL konvèti an VLDL résidus, yo rele tou entèmedyè lipoprotein dansite (VLDL), pli lwen retire triacylglycerols de VLDL bay lipoprotein dansite ba (LDL) (tab. 21-1). Fraksyon nan LDL, ki se trè rich nan estè kolestewòl ak kolestewòl, epi tou li gen apoB-100, transfere kolestewòl nan tisi extrahepatic ki pote reseptè espesifik rekonèt apoB-100 sou manbràn plasma yo. Sa yo reseptè medyasyon absorption nan kolestewòl ak estè kolestewòl (jan sa dekri anba a).
Adisyon 21-2.Alèl ApoE detèmine ensidans maladi alzayme a
Nan popilasyon imen an, gen twa varyant li te ye (twa alèl) nan apolipoprotein E. kodaj jèn. Nan alèl apoE yo, alèl APOEZ a se pi komen nan moun (alè 78%), alèl APOE4 ak APOE2 yo se 15 ak 7%, respektivman. Allele nan APOE4 espesyalman karakteristik moun ki gen maladi alzayme a, ak relasyon sa a pèmèt predi ensidan an nan maladi a ak yon gwo pwobabilite. Moun ki te eritye APOE4 gen yon gwo risk pou yo devlope an reta maladi alzayme a. Moun ki omozigòt pou APOE4 yo 16 fwa plis chans devlope maladi a, laj an mwayèn nan moun ki vin malad se sou 70 zan. Pou moun ki eritye de kopi AROEZ, sou kontrè a, laj an mwayèn nan maladi alzayme a depase 90 ane.
Baz molekilè pou asosyasyon ant apoE4 ak maladi alzayme toujou enkoni. Anplis de sa, li se toujou klè sou ki jan apoE4 kapab afekte kwasans lan nan kòd amilob, ki se aparamman kòz rasin nan maladi alzayme a (al gade Fig. 4-31, v. 1). Sipozisyon konsantre sou wòl nan posib nan apoE nan estabilize estrikti nan syoskelèt la nan newòn. Pwoteyin apoE2 ak apoEZ mare nan yon kantite pwoteyin ki asosye ak microtubules nan newòn, pandan y ap apoE4 pa mare. Sa ka akselere lanmò newòn yo. Kèlkeswa sa mekanis sa a ka vire deyò, obsèvasyon sa yo bay espwa pou agrandi konpreyansyon nou nan fonksyon byolojik apolipoprotein yo.
Kalite nan katriyèm nan lipoprotein - lipoprotein dansite segondè (HDL), fraksyon sa a fòme nan fwa ak ti trip nan fòm ti patikil rich ak pwoteyin ki genyen kolestewòl relativman ti ak konplètman gratis nan èstern kolestewòl (fig. 21-40). Fraz HDL la gen apoA-I, apoC-I, apoC-II ak lòt apolipoprotein (Tablo 21-2), osi byen ke lektin-kolestewòl-aciltransferase (LC AT), ki catalyses fòmasyon nan èstern kolestewòl soti nan lesitin (fosfatidilkolin) ak kolestewòl (Fig. 21-41). L CAT sou sifas ki fèk fòme patikil HDL konvèti kolestewòl chylomicron ak phosphatidylcholine ak VLDL résidus yo nan estè kolestewòl yo, ki kòmanse fòme nwayo a, transfòme fèk fòme diskoid HDL patikil yo nan matirite matris esferik HDL. Sa a lipoprotein rich kolestewòl Lè sa a, se retounen nan fwa a, kote kolestewòl se "egzeyate", kèk nan kolestewòl sa a se konvèti nan sèl kòlè.
Fig. 21-41. Reyaksyon an katalize pa lesitin-kolestewòl-aciltransferase (L CAT). Sa a anzim prezan sou sifas la nan HDL patikil epi li se aktive pa apoA-1 (yon eleman nan fraksyon nan HDL). Estè kolestewòl akimile andedan matyè HDL ki fèk fòme yo, vire yo nan matirite HDL.
HDL ka absòbe nan fwa a pa fenititoz medyatè reseptè a, men omwen kèk nan kolestewòl HDL la delivre bay lòt tisi pa lòt mekanism. Patikil HDL ka mare nan SR - BI pwoteyin reseptè sou manbràn nan plasma nan selil fwa ak nan tisi steroidogenic tankou glann adrenal yo. Récepteurs sa yo pa médyasyon endocytosis, men pasyèl Et sélectif transfè kolestewòl ak lòt lipid nan fraksyon HDL nan selil la. "HDL" fraksyon nan HDL Lè sa a, ankò antre nan san an, kote li gen ladan nouvo pòsyon nan lipid soti nan chylomicrons ak VLDL résidus. HDL la menm kapab tou pran kolestewòl ki estoke nan tisi extrahepatic ak transfere li nan fwa a pa ranvèse kolestewòl transpò (Fig. 21-40). Nan youn nan varyant yo transpòte ranvèse, entèraksyon an nan HDL la ki kapab lakòz ak SR-BI reseptè nan selil ki rich kolestewòl inisye difizyon pasif nan kolestewòl soti nan sifas la selil nan HDL patikil, ki Lè sa a, transfere kolestewòl tounen nan fwa an. Nan yon lòt Variant nan transpò ranvèse nan yon selil kolestewòl rich, apre klivaj nan HDL, apoA-I reyaji ak transporter aktif la, ABC pwoteyin. ApoA-I (ak prezimableman HDL) absòbe endocytosis, Lè sa a, sekrete ankò, chaje ak kolestewòl, ki se transpòte nan fwa a.
Pwoteyin ABC1 se yon pati nan yon gwo fanmi transpòtè nan dwòg anpil, sa yo transpòtè yo pafwa yo rele ABC transpò, depi yo tout gen kasèt ATP-obligatwa (ATP - kasèt obligatwa), yo gen tou de domèn transmembrane ak sis emèl transmembrane. 11, v. 1). Pwoteyin sa yo transfere aktivman anpil iyon, asid amine, vitamin, òmòn esteroyid ak sèl kòlè nan manbràn plasma yo. Yon lòt reprezantan nan fanmi sa a nan transpòtè se pwoteyin la CFTR, ki, ak fibwoz sistik, se domaje (al gade ajoute. 11-3, v. 1).
Estè kolestewòl yo antre nan selil la atravè endocytosis medyatè reseptè
Chak patikil LDL nan san an gen apoB-100, ki rekonèt pa sibstans espesifik pwoteyin reseptè -Reseptè LDL yo sou manbràn selil ki bezwen pran kolestewòl. Obligatwa nan LDL nan reseptè a LDL inisye endocytosis, akòz ki LDL ak reseptè li yo deplase nan selil la andedan endosome la (Fig. 21-42). Endosòm lan evantyèlman fyouz ak lysosome a, ki gen anzim ki idrolize kolera estè, bay kolestewòl ak asid gra nan sitozol la. ApoB-100 soti nan LDL tou kraze desann nan fòm asid amine ki sekrete nan sitosol la, men reseptè a LDL evite degradasyon ak retounen nan sifas la selil yo patisipe ankò nan absorption LDL. ApoB-100 prezan tou nan VLDL, men domèn reseptè-obligatwa li yo pa kapab mare a reseptè LDL la; konvèsyon VLDLP pou LDL fè domèn reseptè-obligatwa nan apoB-100 aksesib. Li te etidye pa Michael Brown ak Joseph Goldstein sa a wout transpò kolestewòl san ak endocytosis reseptè medyatè li yo nan tisi sib yo.
Michael Brown ak Joseph Goldstein
Fig. 21-42. Capture kolestewòl pa endocytosis medyatè reseptè.
Kolestewòl, ki antre nan selil yo nan fason sa a, kapab enkòpore nan manbràn oswa re-esterified pa ACAT (Fig. 21-38) pou depo nan sitosol la andedan goutlet lipid. Lè gen ase kolestewòl ki disponib nan fraksyon nan LDL san, akimilasyon nan depase kolestewòl se anpeche pa diminye to sentèz li yo.
Reseptè LDL la tou mare pou apoE ak jwe yon wòl enpòtan nan absorption nan chylomicrons ak VLDL résidus nan fwa a. Sepandan, si LDL reseptè yo pa disponib (tankou, pou egzanp, nan yon souch sourit ki gen yon rejè LDL ki manke jèn), résidus VLDL ak chylomicrons toujou absòbe nan fwa a, byenke LDL pa absòbe. Sa a endike prezans yon sistèm rezèv oksilyè pou endocitose medyatè reseptè VLDL ak résidus chylomicron. Youn nan reseptè rezèv yo se pwoteyin LRP (pwoteyin ki gen rapò ak lipoprotein), ki gen rapò ak reseptè lipoprotein yo, ki mare pou apoE ak yon kantite lòt ligan.
Plizyè nivo règleman biosentèz kolestewòl
Sentèz kolestewòl la se yon pwosesis konplèks ak desizivman chè, kidonk li klè ke kò a benefisye pou gen yon mekanis pou regle byosentèz kolestewòl la, ki renouvle kantite lajan an nan adisyon a sa ki vini ak manje. Nan mamifè, pwodiksyon kolestewòl regle pa konsantrasyon entrakelilè
kolestewòl ak òmòn glikagon ak ensilin. Etap la nan konvèsyon nan HMG - CoA mevalonate (Fig. 21-34) limite vitès la nan chemen an metabolik nan fòmasyon kolestewòl (pwen prensipal la nan règleman). Sa a se reyaksyon katalize pa HMG - CoA reduktez. Règleman an repons a chanjman nan nivo kolestewòl medyatè pa yon elegant sistèm règleman transkripsyon pou yon jèn kodaj HMG - coA rediktase. Sa a jèn, ansanm ak plis pase 20 lòt enzymes encoding jèn ki enplike nan absòpsyon ak sentèz kolestewòl ak asid gra enstore, se kontwole pa yon ti fanmi nan pwoteyin ki rele pwoteyin ki kominike avèk eleman nan sterol-regilasyon nan fòmasyon pwoteyin (SREBP, sterol eleman regilasyon obligatwa pwoteyin). . Apre sentèz, pwoteyin sa yo entwodui nan retikul la endoplasmik. Sèlman solib amminil-tèminal domèn SREBP a fonksyone kòm yon aktivatè transkripsyon lè l sèvi avèk mekanism ki dekri nan Ch. 28 (v. 3). Sepandan, domèn sa a pa gen aksè a nwayo a epi li pa ka patisipe nan aktivasyon jèn la pandan li rete nan molekil SREBP. Yo nan lòd yo aktive transcription nan jèn la HMG - CoA reduktez ak lòt jèn yo, se domèn nan transkripsyon aktif separe soti nan rès la nan SREBP pa pwojolitolitik klivaj. Lè kolestewòl an wo, SREBP pwoteyin yo inaktif, fiks sou yon ER nan yon konplèks ak yon lòt pwoteyin ki rele SCAP (SREBP - klivaj activation pwoteyin) (fig. 21-43). Li se SCAP ki mare kolestewòl ak yon kantite lòt esterol, aji kòm yon Capteur sterol. Lè nivo sterol la wo, konplèks la SCAP - SREBP pwobableman reyaji ak yon lòt pwoteyin, ki kenbe tout konplèks la nan ER la. Lè nivo nan sterol nan selil la gout, chanjman nan conformational nan SCAP mennen nan yon pèt nan aktivite retansyon, ak SCAP a - konplèks SREBP emigre andedan vesikl yo nan konplèks la Golgi. Nan konplèks la Golgi, SREBP pwoteyin yo fize de fwa pa de proteases diferan, klivaj nan dezyèm divilge domèn nan amine-tèminal nan sitosol la. Domèn sa a deplase nan nwayo a ak aktive transkripsyon nan jèn sib. Domèn pwoteyin SREBP amine-tèminal la gen yon mwatye lavi kout epi li se degrade rapid pa proteasomes (gade fig. 27-48, t. 3). Lè nivo nan sterol leve ase, lage nan pwoteyolitik nan domèn yo rèv EBP pwoteyin ak tèminal amine a ankò bloke, ak degradasyon nan proteagesome nan domèn ki deja egziste aktif mennen nan yon are rapid nan jèn yo sib.
Fig. 21-43. Aktivasyon SR EBP. Pwoteyin SREB P entèraksyon ak yon eleman sterol-réglementées (koulè vèt), imedyatman apre sentèz, yo prezante nan ER a, fòme yon konplèks ak S CAP (koulè wouj). (N ak C endike amine ak karboksik pwent pwoteyin yo.) Nan eta ki mare S-CAP, SRE BP pwoteyin yo inaktif. Lè nivo sterol la diminye, SR EBP-S konplèks CAP la emigre nan konplèks la Golgi, ak SR pwoteyin yo EBP yo sekans sere pa de proteases diferan. Endikatè pwoteyin ES domèn amino pwolonje tèminal emè nan nwayo a, kote li aktive transkripsyon jèn ki gen regilasyon esterol yo.
Sentèz kolestewòl tou se reglemante pa plizyè mekanis lòt (Fig. 21-44). Se òmonal kontwòl medyatè pa modifikasyon an kovalan nan NM G-CoA reduktez. Anzim sa a egziste nan fòm fosforil (inaktif) ak dephosphorylated (aktif). Glikagon stimul fosforilasyon (inactivation) anzim la, ak ensilin ankouraje dephosphorylation, aktive anzim a ak favorize sentèz kolestewòl la. Segondè konsantrasyon intracellular nan kolestewòl aktive ASAT, ki ogmante esterifikasyon nan kolestewòl pou depozisyon. Finalman, nivo segondè nan kolestewòl selilè anpeche transkripsyon an nan yon jèn ki kod yon reseptè LDL, diminye pwodiksyon sa a reseptè, epi, Se poutèt sa, absorption nan kolestewòl ki soti nan san an.
Fig. 21-44. Règleman nan nivo kolestewòl bay yon balans ant sentèz la ak absòpsyon nan kolestewòl soti nan manje. Glikagon fasilite fosforilasyon (inaktivasyon) rediksyon NM G-COAA, ensilin ankouraje defosforilasyon (deklanchman). X - metabolites ki pa idantifye kolestewòl yo ki ankouraje pwoteyoliz N-G-redukte CoA.
Kolestewòl reglemante ka lakòz maladi grav nan moun. Lè kantite lajan total kolestewòl sentetize ak kolestewòl yo jwenn nan manje depase kantite lajan ki nesesè pou asanble manbràn, sentèz sèl ak kòlè estewoyid, akimilasyon pathologie nan kolestewòl nan veso sangen (plakèt aterosklereuz) ka parèt, ki mennen ale nan blokaj yo (ateroskleroz). Nan peyi endistriyalize, li se ensifizans kadyak akòz blokaj nan atè yo kardyovaskulèr ki se kòz prensipal la nan mòtalite a. Se devlopman nan ateroskleroz ki asosye ak nivo segondè nan kolestewòl san epi sitou ak kolestewòl segondè tolere pa fraksyon nan LDL; nivo wo nan san HDL, sou kontrè a, favorableman afekte eta a nan veso sangen.
Avèk ipèrcholesterolemi ereditè (yon domaj jenetik), nivo kolestewòl san an trè wo - grav ateroskleroz devlope nan moun sa yo deja nan timoun piti. Akòz yon reseptè LDL ki defektye, yon ase absorption medyatè reseptè nan kolestewòl LDL rive. Kòm yon rezilta, kolestewòl se pa sa retire yo nan san an, li akimile ak kontribye nan fòmasyon nan plakèt aterosklereuz. Sentèz kolestewòl andojèn lan ap kontinye, malgre kolestewòl depase nan san an, depi kolestewòl an ekskli pa ka antre nan selil la pou kontwole entèz. (Fig. 21 -44).Pou tretman pasyan ki gen ipèrcholesterolèmik éréditèr ak lòt maladi ki asosye avèk kolestewòl ki wo nan sewòm, yo itilize klas statin yo. Kèk nan yo yo jwenn nan sous natirèl, pandan ke lòt moun yo sentetize pa endistri pharmaceutique la. Statin yo sanble ak mevalonate (ajoute 21-3) epi yo se inhibiteur konpetitif nan NMS-CoA reduktase.
Adisyon 21-3. MEDIKAMAN. Ipotèz lipid la ak kreyasyon statins
Maladi kè koronè (CHD) se kòz prensipal mòtalite nan peyi devlope yo. Regleman nan atè yo kardyovaskulèr ki pote san nan kè a rive kòm yon rezilta nan fòmasyon nan depo gra rele plakèt aterosklereuz; plakèt sa yo gen kolestewòl, pwoteyin fibrilar, kalsyòm, boul plakèt, ak fragman selil. Nan syèk la XX. Te gen deba aktif sou relasyon ki genyen ant blokaj atè (ateroskleroz) ak kolestewòl san. Diskisyon sa yo ak rechèch aktif nan direksyon sa a te mennen nan kreyasyon dwòg efikas ki pi ba kolestewòl.
An 1913, N.N. Anichkov, yon byen li te ye syantis Ris ak espesyalis nan jaden an nan patoloji eksperimantal, pibliye yon travay nan ki li te demontre ke lapen manje ak kolestewòl ki rich manje devlope domaj nan veso sangen ki sanble ak plakèt aterosklereuz nan veso yo nan moun ki granmoun aje. Anichkov fè rechèch li pou plizyè dekad epi pibliye rezilta yo nan jounal byen li te ye nan Lwès la. Malerezman, done l 'yo pa t' vin baz la pou yon modèl pou devlopman nan ateroskleroz nan imen, depi nan moman sa ipotèz la te dominan ke maladi sa a se yon rezilta natirèl nan aje epi yo pa ka anpeche. Sepandan, prèv te piti piti akimile nan yon relasyon ant kolestewòl serom ak devlopman nan ateroskleroz (lipid ipotèz), ak nan ane 1960 yo. kèk chèchè yo te deklare klèman ke maladi sa a ka trete ak medikaman. Sepandan, pwen opoze a de vi egziste jouk piblikasyon an nan 1984 nan rezilta yo nan yon etid gwo wòl nan kolestewòl ki fèt pa Enstiti Nasyonal Etazini nan Sante (koronè Prensip Prevansyon Primè). Yon diminisyon estatistik siyifikatif nan frekans nan veso myokad ak kou ak yon diminisyon nan kolestewòl san demontre. Nan etid sa a, yo te itilize kolestewòl, yon résine echanj anyon ki mare asid kòlè, pou bese kolestewòl. Rezilta yo te ankouraje rechèch la pou nouvo dwòg ki pi pwisan ki ka geri ou. Mwen dwe di ke nan mond lan syantifik, dout sou validite nan ipotèz la lipid konplètman disparèt sèlman ak avènement de statins nan fen ane 1980 yo - kòmansman ane 1990.
Premye statin te dekouvri pa Akira Endo nan Sankyo nan Tokyo. Endo pibliye travay li an 1976, byenke li te fè fas ak pwoblèm nan metabolis kolestewòl pou plizyè ane. An 1971, li te sigjere ke inhibiteur sentèz kolestewòl ta ka tou genyen nan yo nan pwodiktè yo djondjon nan antibyotik etidye nan moman sa. Pou plizyè ane nan travay entansif, li analize plis pase 6,000 kilti nan dyondyon divès kalite, jouk li rive nan yon rezilta pozitif. Te konpoze a ki kapab lakòz yo rele compactin. Sibstans sa a te fè kolestewòl pi ba nan chen ak makak. Etid sa yo te atire atansyon Michael Brown ak Joseph Goldstein nan Lekòl Medikal Sidwès Inivèsite Texas. Brown ak Goldstein, ansanm ak Endo, te kòmanse yon etid ansanm ak konfime done l 'yo. Pi gwo siksè nan premye esè klinik yo te enplike konpayi pharmaceutique yo nan devlopman nouvo dwòg sa yo. Nan Merck, yon ekip ki te dirije pa Alfred Alberts ak Roy Wagelos te lanse yon nouvo tès depistaj nan kilti djondjon ak, kòm yon rezilta nan analize yon total de 18 kilti, dekouvri yon lòt dwòg aktif. Se sibstans nan nouvo rele lovastatin. Sepandan, an menm tan an, li te lajman kwè ke administrasyon an nan dòz segondè nan compactin chen mennen nan devlopman kansè nan ak rechèch la pou nouvo statins nan ane 1980 yo. te sispann. Sepandan, nan moman sa a, benefis ki genyen nan lè l sèvi avèk statins nan trete pasyan ki gen iperkolesterolemia familyal yo te deja aparan. Apre konsiltasyon anpil ak ekspè entènasyonal yo ak Administrasyon Manje ak Medikaman (FDA, USA), Merck te kòmanse devlope lovastatin. Etid anpil sou de deseni kap vini yo pa te revele efè kanserojèn nan lovastatin ak nouvo jenerasyon an nan dwòg ki te parèt apre li.
Fig. 1. Statin yo inhibiteurs de NM G-CoA reductase. Konparezon nan estrikti a nan mevalonate ak kat pwodwi pharmaceutique (statins) ki anpéché aksyon an nan NM G -CoA reductase.
Staten anpéché aksyon an nan HMG - CoA - reduktaj, miman estrikti nan mevalonate, ak ensi bloke sentèz kolestewòl la. Nan pasyan ki gen iperkolesterolemi koze pa yon domaj nan yon kopi jèn LDL reseptè a, lè w ap pran lovastatin, nivo kolestewòl yo redwi pa 30%. Medikaman an se menm pi efikas nan konbinezon ak rezin espesyal ki mare asid fèy ak anpeche absòpsyon ranvèse yo nan trip yo.
Kounye a, staten yo pi souvan itilize yo pi ba kolestewòl san ki nan san. Lè w ap pran nenpòt medikaman, kesyon an rive sou efè segondè endezirab yo. Sepandan, nan ka staten, anpil efè segondè, an kontras, yo pozitif. Medikaman sa yo ka estimile sikilasyon san an, ranje plakèt aterosklereuz ki egziste deja (pou yo pa kraze miray veso sangen yo epi yo pa entèfere ak sikilasyon san an), anpeche agrégation platlèt, epi tou febli pwosesis enflamatwa nan mi veso sangen yo. Nan pasyan k ap pran statins la pou premye fwa, efè sa yo manifeste menm anvan nivo kolestewòl yo kòmanse diminye, epi yo petèt asosye avèk anpèchman sentèz isoprenoid. Natirèlman, se pa tout efè segondè nan statins benefisye. Nan kèk pasyan (anjeneral nan mitan moun ki pran statins nan konbinezon ak lòt dwòg ki pi ba kolestewòl), doulè nan misk ak feblès nan misk ka rive, epi pafwa nan yon fòm san patipri fò. Lòt efè segondè byen anpil nan statins yo tou anrejistre, ki, erezman, raman rive. Nan a vas majorite de pasyan yo, pran statins ka anpeche devlopman nan maladi kadyovaskilè. Tankou nenpòt ki lòt medikaman, statins yo ta dwe itilize sèlman jan doktè ou rekòmande.
Avèk yon absans éréditèr nan kolestewòl HDL, nivo kolestewòl yo trè ba, ak Tangier maladi, kolestewòl se pratikman pa detèmine. Tou de maladi jenetik rezilta nan mitasyon nan pwoteyin ABC1. Fraksyon nan kolestewòl HDL-gratis pa ka pran kolestewòl ki soti nan selil ABC1-ensifizan, ak kolestewòl-apovri selil yo byen vit yo retire nan san an ak detwi. Tou de absans la éréditèr nan HDL ak Tangye maladi yo ra anpil (mwens pase 100 fanmi ki gen Tangier maladi yo li te ye atravè lemond), men maladi sa yo demontre wòl nan pwoteyin ABC1 nan reglemante nivo plasma HDL. Etandone nivo HDL ki ba yo asosye avèk yon gwo vitès domaj atè kowonè, pwoteyin ABC1 ka yon sib itil pou dwòg ki fèt pou kontwole nivo HDL yo. ■
Òmòn steroid yo ki te fòme pa divize chèn lan kolestewòl ak oksidasyon li yo.
Yon moun resevwa tout òmòn esteroyid li nan kolestewòl (fig. 21-45). De klas nan òmòn esteroyid yo sentetiz nan cortical a adrenal: mineralkorticoid yo,ki kontwole absòpsyon iyon inòganik (Na +, C l - ak Kreyòl O) 3 -) nan ren yo, epi glikokortikoid yo, ki ede kontwole glukojojenèz ak diminye repons enflamatwa a. Òmòn sèks yo pwodui nan selil repwodiktif gason ak fanm ak nan plasennta a. Pami yo pwojestewòn ki kontwole sik repwodiktif fi a, androjèn (eg, testostewòn) ak estrogen (estradiol), ki afekte devlopman nan karakteristik segondè seksyèl nan gason ak fanm, respektivman. Òmòn steroid yo gen yon efè nan konsantrasyon ki ba anpil ak Se poutèt sa yo sentetiz nan kantite relativman ti. Konpare ak sèl yo kòlè, se relativman ti kolestewòl boule pou pwodiksyon an nan òmòn esteroyid.
Fig. 21-45. Gen kèk òmòn esteroyid ki fòme nan kolestewòl. Estrikti yo nan kèk nan sa yo konpoze yo montre nan Fig. 10-19, v. 1.
Sentèz la nan òmòn esteroyid mande pou retire elèv la nan plizyè oswa tout atòm kabòn nan "chèn lan" nan C-17 D-bag an nan kolestewòl. Retire chèn Side rive nan mitokondri a nan tisi steroidogenic. Pwosesis la retire konsiste de idroksilasyon nan de atòm kabòn adjasan nan chenn la bò (C-20 ak C-22), Lè sa a, klivaj la nan kosyon ki genyen ant yo (Fig. 21-46). Fòmasyon nan òmòn divès kalite gen ladan tou entwodiksyon nan atòm oksijèn. Tout reyaksyon idroksilasyon ak oksidasyon pandan biosynthesis esteroyid yo katalize pa oksidaz melanje-fonksyon (ajoute. 21-1) ki sèvi ak ND D PH, O. 2 ak sitokrom mitokondriyo P-450.
Fig. 21-46. Klivaj nan chèn lan bò nan sentèz la nan òmòn esteroyid. Nan sistèm sa a oxidase ak yon fonksyon melanje ki oksid atòm kabòn adjasan, sitokrom P-450 aji kòm yon konpayi asirans elektwon. Epitou patisipe nan pwosesis la yo se elektwon-transpòte pwoteyin, adrenodoksin ak adrenodoksin ridiktas. Sistèm sa a te divize chèn kote yo te jwenn nan mitokondri cortical a adrenal, kote pwodiksyon aktif nan estewoyid pran plas. Pregnenolone se yon précurseur pou tout lòt òmòn esteroyid (fig. 21-45).
Entèmedyè byosintezi kolestewòl yo enplike nan anpil lòt wout metabolik yo.
Anplis de wòl li kòm yon entèmedyè biosynthesis kolestewòl, isopentenyl pirofosfat sèvi kòm yon precursor aktive nan sentèz la nan yon gwo kantite biomolecules ki fè divès kalite fonksyon byolojik (Fig. 21-47). Men sa yo enkli vitamin A, E ak K, pigman plant tankou karotèn ak chèn klowofil fitol, kawotchou natirèl, anpil lwil esansyèl (pou egzanp, baz la santi bon nan lwil oliv sitwon, ekaliptis, muzk), ensèk jèn òmòn ki kontwole metamòfoz, dolichol, ki sèvi kòm transpòtè lipid-soluble nan sentèz konplèks nan polisakarid, ubiquinone ak plastoquinone - transpòtè elèktron nan mitokondri ak klowoplas. Tout molekil sa yo se izoprenoid nan estrikti. Plis pase 20,000 izoprenoid diferan yo te jwenn nan lanati, ak dè santèn de bann nouvo yo rapòte chak ane.
Fig. 21-47. Foto an jeneral nan biosynthesis la nan izoprenoids. Estrikti yo nan pi fò nan pwodwi yo fen prezante isit la yo bay nan chap. 10 (v. 1).
Prenilasyon (kovalan atachman nan yon isoprenoid, gade Fig. 27-35) se yon mekanis komen pa ki pwoteyin lank sou sifas enteryè nan manbràn selil mamifè (al gade fig. 11-14). Nan kèk pwoteyin, lipid ki mare a reprezante pa yon gwoup farnesyl 15-kabòn, nan lòt moun li se yon gwoup geranyl geranyl 20-kabòn. Sa yo de kalite lipid tache anzim diferan. Li posib ke reyaksyon prenylasyon pwoteyin dirèk nan diferan manbràn depann sou ki lipid se tache. Pwoteyin nan pwoteyin se yon lòt wòl enpòtan pou isoprene dérivés - patisipan yo nan chemen an metabolik kolestewòl.
Rezime Seksyon 21.4 Biosynthesis nan kolestewòl, Estewoyid, ak izoprenoids
■ Kolestewòl la fòme nan asetil-CoA nan yon sekans reyaksyon konplèks atravè entèmedyè tankou β-idroksile-β-methylglutaryl-CoA, mevalonate, pirofosfat dimetililil isoprè aktive ak pirofosfat izopentil. Kondansasyon nan inite isoprene bay squalene ki pa siklik, ki siklize yo fòme yon sistèm bag kondanse ak chèn bò estewoyid.
■ Sentèz kolestewòl la anba kontwòl ormon e, anplis sa, inibe pa ogmante konsantrasyon kolestewòl entranglè, ki fèt nan chanjman kovalan ak règleman transkripsyon.
■ Estè kolestewòl ak kolestewòl yo ap pote pa san an kòm lipoprotein Plasma. Fraz VLDL la transfere kolestewòl, estè kolestewòl ak triacilglèròl soti nan fwa a lòt tisi, kote triacilglèròl yo sere pa lipopi lipoprotein ak VLDL konvèti nan LDL. Fraksyon nan LDL rich nan estè kolestewòl ak kolestewòl endirèkteman kaptire pa reseptè pa endocytosis, pandan y ap apolipoprotein B-100 nan LDL yo rekonèt pa reseptè manbràn plasma. HDL retire kolestewòl nan san an, transfere li nan fwa a. Kondisyon nitrisyonèl oswa domaj jenetik nan metabolis kolestewòl ka lakòz ateroskleroz ak enfaktis myokad.
■ òmòn steroid (glikokortikoyid, mineralokortikoyid ak òmòn sèksyèl) fòme nan kolestewòl nan chanje chèn kote yo epi yo entwodui atòm oksijèn nan sistèm esteroyid bag yo. Anpil lòt konpoze izoprenoid yo pwodwi nan mevalonate pa kondansasyon nan izopentènil pirofosfat ak dimethylallyl pirofosfat ansanm ak kolestewòl.
■ Prenylasyon sèten pwoteyin dirije yo nan sit obligatwa ak manbràn selilè epi li enpòtan pou aktivite byolojik yo.
Kesyon 48. Règleman nan metabolis la nan asid gra segondè (β-oksidasyon ak byosentèz). Sentèz malonyl CoA. Acetyl CoA carboxylase, règleman nan aktivite li yo. Transpò nan Acyl Ko-yon nan manbràn enteryè a nan mitokondri.
Main
kantite fenilalanin lan fini
nan 2 fason:
vire sou
nan ekirèy,
vire
nan tirozin.
Vire
fenilalanin tyrosin sitou
nesesè yo retire depase
fenilalanin, depi gwo konsantrasyon
Li toksik selil yo. Edikasyon
tyrosin pa reyèlman gen pwoblèm
depi mank nan asid amine sa a
nan selil pratikman pa rive.
Main
fenilalanin metabolis kòmanse
ak idroksilasyon li yo (fig. 9-29), an
sa ki lakòz tirozin.
Se reyaksyon sa a katalize pa yon espesifik
monooxy-nas - fenilalanin idra (zsilase,
ki sèvi kòm yon ko-pwodiktè
tetrahydrobioptérine (N4BP).
Aktivite anzim tou depann de
prezans Fe2.
Nan
fwa a se prensipalman akselere mobilizasyon
glikojèn (gade seksyon 7). Sepandan aksyon
glikojèn nan fwa a ap vid sou
18-24 èdtan nan jèn. Sous prensipal la
glikoz kòm aksyon kouri soti
glikojèn vin glukoojenèz,
ki kòmanse akselere nan
Fig.
11-29. Gwo chanjman metabolik yo
enèji lè w ap chanje absorption
eta postabsorbant. CT
- kò ketonn, FA - asid gra.
4-6 h
apre dènye repa a. Substrates
gliserin se itilize pou sentèz glikoz,
asid amine ak lactate. Nan segondè
to sentèz konsantrasyon glucagon
asid gra redwi akòz
fosforilasyon ak inaktivasyon
asetil CoA carboxylase ak pousantaj
P-oksidasyon ogmante. Sepandan,
ogmante ekipman pou grès nan fwa an
asid ki transpòte
soti nan depo grès. Acetyl-CoA te fòme
nan oksidasyon nan asid gra, li se itilize yo
nan fwa a pou sentèz kèt ketonn.
Nan
tisi greseu ak konsantrasyon k ap ogmante
to glucagon redwi glucagon
TAG ak lipoliz se ankouraje. Eksitasyon
lipoliz - rezilta aktivasyon
òmòn-sansib TAG lipaz
adiposit anba enfliyans glucagon.
Asid gra vin enpòtan
sous enèji nan fwa, misk ak
tisi greseu.
Se konsa,
konsa, nan peryòd postavèsyon
konsèv glikoz nan san kenbe
nan nivo a 80-100 mg / dl, ak nivo a gra
asid ak kèton kò ogmante.
Sik
dyabèt se yon maladi ki rive
akòz absoli oswa relatif
ensilin deficiency.
A.
Prensipal fòm klinik sik la
dyabèt
Dapre
.Ganizasyon Mondyal la
dyabèt swen sante
klase selon diferans yo
faktè jenetik ak klinik
de fòm prensipal: dyabèt
Kalite I - ensilin-depann (IDDM), ak dyabèt
Kalite II - ki pa ensilin endepandan (NIDDM).
Règleman
sentèz zhk. Nzim regilasyon
sentèz LCD - asetil CoA carboxylase.
Se anzim sa a réglementées pa plizyè
fason.
Aktivasyon / disosyasyon
konplèks subunit anzim yo. Nan
fòm inaktif nan asetil CoA carboxylase
reprezante konplèks apa,
chak nan yo ki konsiste de 4 subunits.
Aktivatè anzim la se Sitrat. Li stimul
konbinezon konplèks, kòm yon rezilta
kijan aktivite anzim ogmante
. Anhibitor-palmitoyl-CoA. Li rele
konplèks disolisyon ak diminye
aktivite anzim.
Fosforilasyon / Dephosphorylation
acetyl CoA carboxylase. Nan
postebsorption eta a oswa nan
travay fizik glucagonized
adrenalin nan adenilat siklaz
sistèm lan aktive pa prokinase A ak
ankouraje fosforilizasyon sou-inite yo
acetyl CoA carboxylase. Phosphorylated
anzim la inaktif ak sentèz gra
asid sispann.
Absorption
peryòd ensilin aktive fosfataz,
ak asetil-CoA karboksilaz ale nan
eta dephosphorylated. Lè sa a ,.
anba enfliyans a SITRATE rive
polimerizasyon pwotomè anzim yo, ak
li vin aktif. Anplis de sa nan deklanchman
anzim, Sitrat fè yon lòt
fonksyone nan sentèz LCD. Absorption
peryòd nan mitokondri nan selil fwa
akimile Sitrat, nan ki
se rezidi a acyl transpòte nan
cytosol.
Règleman
β-oksidasyon pousantaj.
Chemen Β-oksidasyon-metabolik,
byen lye ak travay la nan CPE la ak jeneral
fason pou katabolism. Se poutèt sa, vitès li yo
réglementé pa bezwen selil pou
enèji i.e. pa rapò ATP / ADP ak NADH / NAD, osi byen ke vitès reyaksyon CPE ak
chemen komen nan katabolism. Vitès
β-oksidasyon nan tisi depann sou disponibilite
substrate, i.e.
sou kantite lajan an nan gra
asid k ap antre nan mitokondri yo.
Konsantrasyon gratis asid gra
nan san an leve lè deklanchman an
lipoliz nan tisi greseu pandan jèn
anba enfliyans nan glucagon ak pandan fizik
travay anba enfliyans a adrenalin. Nan sa yo
asid gra vin
prensipal sous enèji
pou misk ak fwa, kòm yon rezilta nan
β-oksidasyon yo ki te fòme pa NADH ak asetil-CoA inhibition
piruvat dezidrogenaz konplèks.
Transfòmasyon piruvat fòme
soti nan glikoz asetil-CoA ralanti.
Metabolit Entèmedyè akimile
glikoliz ak, an patikilye, glikoz-6-fosfat.
Glikoz-6-fosfat inibit hexokinase
ak Se poutèt sa dekouraje
itilizasyon glikoz nan pwosesis la
glikoliz. Kidonk, dominant la
itilize LCD kòm sous prensipal la
enèji nan tisi misk ak nan fwa
ekonomize glikoz pou tisi nè ak
globil wouj
Also-to oksidasyon tou
depann sou aktivite anzim
carnitine acyltransferases I.
Nan fwa a, anzim sa a inibe.
malonyl CoA, yon sibstans ki te fòme
ak biosynthesis nan LCD. Nan peryòd la absòbe
glycolysis la aktive nan fwa a ak
fòmasyon asetil-CoA ogmante
soti nan piruvat. Premye reyaksyon sentèz
lcd konvèsyon asetil-CoA pou malonyl-CoA.
Malonyl-CoA inibit β-oksidasyon nan LCD,
ki ka itilize pou sentèz
grès.
Edikasyon
malonyl-CoA soti nan asetil-CoA-regilasyon
reyaksyon nan biosynthesis LCD. Premye reyaksyon
sentèz LCD konvèsyon asetil-CoA pou
malonyl CoA. Anzim katalitik
reyaksyon sa a (asetil Coa karboksilaz),
fè pati klas la nan ligases. Li gen
biotin ki lye kovalan. Nan premye a
etap reyaksyon kovalan co2
mare biotin akòz enèji
ATP, nan etap 2 COO- transfere
sou asetil-CoA pou fòme malonyl-CoA.
Aketil CoA Carboxylase Enzim Aktivite
detèmine vitès nan tout ki vin apre
reyaksyon sentèz lc
Sitrat aktive yon anzim nan sitosol
acetyl CoA carboxylase. Malonyl CoA nan
nan vire inibit transfè a nan pi wo
asid gra soti nan sitozol nan matris
mitokondri aktivite anpeche
asetil ekstèn CoA: carnitine acyltransferase,
konsa vire sou oksidasyon nan pi wo
asid gra.
Acetyl-CoA Oxaloacetate →
HS-CoA Sitrat
HSCOA ATP Sitrat → Acetyl-CoA ADP Pi Oxaloacetate
Acetyl-CoA
nan sitoplas la sèvi kòm substra a kòmanse
nan pou sentèz lcd, ak oxaloacetate nan
sibozol sibi transfòmasyon nan
rezilta ki piruvat ki fòme.
Kolestewòl
Biosynthesis kolestewòl fèt nan reticul a endoplasmik. Sous nan tout atòm kabòn nan molekil la se asetil-SCoA, ki vini isit la soti nan mitokondri nan Sitrat, menm jan ak nan sentèz la asid gra. Biosynthesis kolestewòl la konsome 18 molekil ATP ak 13 molekil NADPH.
Fòmasyon nan kolestewòl rive nan plis pase 30 reyaksyon, ki ka gwoupe nan plizyè etap.
1. sentèz asid mevalonic.
Premye de reyaksyon yo sentèz kowenside ak ketojenèz la reyaksyon, men apre sentèz la 3-idroksi-3-methylglutaryl-ScoA, anzim la antre nan. hydroxymethyl-glutaryl-ScoA reductase (HMG-SCOA reductase), fòme asid mevalonic.
 |
