Pioglitazone nan tretman dyabèt tip 2.

• Mo kle: dyabèt, ipèglisemi, ilo nan Langerhans, epatotoksisite, troglitazon, rosiglitazone, pioglitazon, Baeta

Mekanis kle nan patojenèz nan dyabèt tip 2 se rezistans ensilin (IR), ki kondwi pa sèlman nan ipèglisemi, men tou provok faktè risk sa yo pou devlopman nan maladi kadyovaskilè tankou atè tansyon wo ak dislipidemi. Nan sans sa a, kreyasyon an ak itilizasyon nan tretman pasyan ki gen dwòg ki afekte dirèkteman IR se yon direksyon ki pwomèt nan tretman maladi grav sa a.

Depi 1996, nan tretman pasyan ki gen dyabèt tip 2, yo te itilize yon nouvo klas nan dwòg, konbine pa mekanis nan aksyon yo nan yon gwoup nan thiazolidinediones (TZD) oswa ensilizin ensiltan (kiglitazon, rosiglitazone, darglitazone, troglitazone, pioglitazone, anglitazone), aksyon prensipal la ki vize a ogmante sansiblite. tisi ensilin. Malgre plizyè piblikasyon nan 80-90s nan dènye syèk lan konsakre nan etid la pre-klinik sou sekirite a ak efikasite nan konpoze sa yo, se sèlman twa dwòg nan gwoup sa a te imedyatman prezante nan pratik klinik - troglitazone, rosiglitazone ak pioglitazone. Malerezman, imedyatman troglitazone te entèdi pou itilize akòz epatotoksisite manifeste pandan itilizasyon pwolonje.

Kounye a, de dwòg yo te itilize nan gwoup la TZD: pioglitazone ak rosiglitazone.

Mekanis nan aksyon nan thiazolidinediones

Efè prensipal ki ka geri ou nan TZD nan kalite 2 dyabèt se diminye rezistans ensilin a lè yo ogmante sansiblite a nan tisi periferik ensilin.

Rezistans ensilin (IR) parèt lontan anvan manifestasyon klinik la nan kalite 2 dyabèt. Sansiblite a ki diminye nan selil grès nan efè antilipolytic nan ensilin mennen nan yon ogmantasyon kwonik nan kontni an nan asid gra gratis (FFA) nan plasma san. FFAs, nan vire, ogmante rezistans ensilin nan nivo nan fwa a ak tisi nan misk, ki mennen nan ogmante neoglukojenèz ak diminye absorption glikoz pa tisi sa yo. Nan kondisyon sa yo, selil grès pwodwi yon eksè de sitokin (faktè necrosis timè yon - TNF-a), interleukin (IL-6 ak resistin), ki irite ki egziste deja rezistans ensilin ak estimile aterogenèz. Se pwodiksyon an pa selil grès nan yon lòt sitokin - adiponectin, ki ogmante sansiblite a nan tisi ensilin, redwi.

Tiazolidinadyon yo se agonist segondè vokasyon nan reseptè nikleyè aktive pa proliferateur a peroksisòm - PPARg (peroxisome proliferators-aktive reseptè), ki apatni a fanmi an nan faktè transkripsyon ki kontwole ekspresyon an nan jèn ki kontwole idrat kabòn ak metabolis lipid nan greseu ak tisi nan misk. Plizyè izoform PPAR yo konnen: PPARA, PPARg (subtypes 1, 2) ak PPARb / PPARd. PPARA, PPARg ak PPARd, ki jwe yon wòl enpòtan nan règleman adipogenesis la ak IR. Jèn PPARγ nan yon kantite mamifè, enkli moun, sitiye sou twazyèm kwomozòm la (locus 3p25). Se reseptè a PPARg majorite eksprime nan selil grès ak monosiet, mwens nan misk zo, fwa ak ren. Wòl ki pi enpòtan nan PPARg se diferansyasyon nan selil tisi greseu. Agonis PPARg (TZD) bay fòmasyon nan adiposit ti ki pi sansib a ensilin, ki aktivman absòbe FFA ak kontwole depozisyon an dominant nan grès ak tisi glase pa brankyo (3). Anplis de sa, deklanchman nan PPARg mennen nan ogmante ekspresyon ak translokasyon nan glikoz transpò (GLUT-1 ak GLUT-4) nan manbràn selilè a, ki pèmèt glikoz yo dwe transpòte nan fwa ak nan misk selil e konsa diminye glisemi. Anba enfliyans agonis PPARg yo, pwodiksyon TNF-a diminye epi ekspresyon adiponectin ogmante, ki ogmante tou sansiblite tisi periferik a ensilin (4).

Kidonk, thiazolidinediones prensipalman amelyore sansiblite tisi nan ensilin, ki se manifeste pa yon diminisyon nan neoglukojenèz nan fwa a, anpèchman nan lipoliz nan tisi greseu, yon diminisyon nan konsantrasyon nan FFA nan san an, ak yon amelyorasyon nan itilizasyon glikoz nan misk yo (Figi 1).

Tiazoldinedyon pa dirèkteman ankouraje sekresyon ensilin lan. Sepandan, yon diminisyon nan glikoz nan san ak FFA nan san an pandan w ap pran TZD diminye efè yo glikoz ak lipotoksik sou b-selil ak tisi periferik ak, sou tan, mennen nan sekresyon amelyore ensilin pa b-selil (5). Etid pa Miyazaki Y. (2002) ak Wallace T.M. (2004), dirèk efè pozitif la nan TZD sou aktivite a fonksyonèl nan b-selil nan fòm lan nan yon diminisyon nan apoptoz ak yon ogmantasyon nan pwopagasyon yo te pwouve (6, 7). Nan yon etid pa Diani A.R. (2004) li te montre administrasyon pioglitazone pou zannimo laboratwa ak dyabèt tip 2 te kontribiye nan prezèvasyon estrikti ilo de Langerhans (8).

Diminisyon nan rezistans ensilin ki anba enfliyans a pioglitazòn te konfime konvenkant nan yon etid klinik pa evalye NOMA modèl la omeyostazi (9). Kawamori R. (1998) te montre yon amelyorasyon nan absorption periferik glikoz tisi kont yon dòz douz semèn-nan pioglitazone nan yon dòz 30 mg / jou. konpare ak plasebo (1.0 mg / kg × min vs 0.4 mg / kg × min, p = 0.003) (10). Yon etid pa Benett S.M. et al. (2004), te montre ke lè TZD (rosiglitazone) te itilize pou 12 semèn nan moun ki gen pwoblèm tolerans glikoz, endèks la ensilin sansiblite ogmante pa 24.3%, pandan y ap kont background nan nan plasebo, li diminye pa 18, 3% (11). Nan yon etid plaswokwa kontwole TRIPOD, yo te etidye efè troglitazona sou risk dyabèt tip 2 nan fanm nan Amerik Latin nan ki gen istwa dyabèt jèstasyonèl (12). Rezilta yo nan travay la konfime lefèt ke nan lavni an risk pou yo devlope dyabèt tip 2 nan kategori sa a nan pasyan redwi pa 55%. Li ta dwe te note ke ensidans la nan dyabèt tip 2 pou chak ane kont troglitazone te 5.4% konpare ak 12.1% kont plasebo. Nan yon etid louvri PIPOD, ki te yon kontinyasyon nan etid la TRIPOD, pioglitazone te tou ki asosye ak yon risk redwi pou yo devlope dyabèt tip 2 (frekans nan ka fèk dyagnostike dyabèt tip 2 te 4.6% chak ane) (13).

Efè sik pi bese nan pioglitazone

Plizyè etid sou itilize nan klinik pioglitazone te pwouve efikasite li yo nan tretman an nan pasyan ki gen kalite 2 dyabèt.

Rezilta etid miltiplantè yo te montre ke pioglitazone diminye glisemi nan monoterapi ak nan konbinezon ak lòt dwòg ipoglisèm oral, patikilyèman ak dérivés metformin ak sulfoniluriya lajman ki itilize nan tretman dyabèt tip 2 (14, 15, 16, 17).

Depi fevriye 2008, yon lòt TZD, rosiglitazone, pa te rekòmande pou itilize nan konbinezon ak ensilin akòz risk pou posib pou ensifizans kadyak konjestif. Nan sans sa a, pozisyon aktyèl la nan dyabèt la dirijan nan USA a ak Ewòp, ki reflete nan "Yon deklarasyon an konsansis nan Asosyasyon Ameriken Dyabèt ak Asosyasyon Ewopeyen an pou etid Dyabèt" pou ane aktyèl la, se yon ti jan inatandi, paske ... pèmèt itilizasyon konbine ensilin ak pioglitazon. Li evidan, se tankou yon deklarasyon ki baze sou done ki sòti nan etid grav nan klinik. Se konsa, yon doub-avèg, owaza, etid plasebo-kontwole ki fèt pa Matoo V. an 2005 ak 289 pasyan ki gen kalite 2 dyabèt te montre ke adisyon nan pioglitazone nan terapi ensilin mennen nan yon diminisyon siyifikatif nan glifye emoglobin (HbA1c) ak jèn glycemia (18) . Sepandan, li alarmant ke, kont background nan nan terapi konbinezon nan pasyan yo, epizòd ipoglisemi yo te siyifikativman pi souvan obsève. Anplis de sa, ogmantasyon an nan pwa kò sou background nan nan monoterapi ensilin te pi ba pase lè yo konbine avèk pioglitazone (0.2 kg vs 4.05 kg). An menm tan an, te konbinezon an nan pioglitazone ak ensilin akonpaye pa dinamik pozitif nan spectre an lipid san ak nivo mak yo nan risk kadyovaskilè (PAI-1, CRP). Dire a kout nan etid sa a (6 mwa) pa t 'pèmèt yon analiz de rezilta kadyovaskilè. Bay yon sèten risk pou yo devlope konjestif ensifizans kadyak ak yon konbinezon de rosiglitazone ak ensilin, nan pratik nou an, nou pa riske konbine lèt la ak pioglitazone jiskaske yo ka jwenn enfòmasyon serye sou sekirite konplè a nan tretman sa yo.

Efè pioglitazone sou faktè risk pou maladi kadyovaskilè

Anplis de sa nan efè ipoglisetik, TZD kapab tou gen yon efè pozitif sou yon kantite faktè risk pou devlopman maladi kadyovaskilè. An patikilye enpòtans se efè dwòg sou spectre lipid san an. Nan yon kantite etid ki te fèt nan dènye ane yo, pioglitazone te montre li gen yon efè favorab sou nivo lipid yo. Se konsa, rechèch ki fèt pa Goldberg R.B. (2005) ak Dogrell S.A. (2008) te montre ke pioglitazone diminye trigliserid (19, 20). Anplis de sa, pioglitazone ogmante nivo a anti-aterojèn fraksyon nan segondè dansite lipoprotein kolestewòl (HDL). Done sa yo konsistan avèk rezilta yo nan etid la proaktif (PROspective pioglitAzone esè nan klinik nan evènman macro-vaskilè), nan ki 5238 pasyan ki gen kalite 2 dyabèt ak yon istwa nan konplikasyon makrovaskulèr patisipe nan 3 zan. Konbinezon an nan pioglitazone ak rejim alimantè ak oral hypoglycemic ajan sou kou a nan 3 ane nan obsèvasyon mennen nan yon ogmantasyon de 9% nan nivo HDL ak yon diminisyon 13% nan trigliserid konpare ak yon sèl inisyal la. Mòtalite an jeneral, risk pou yo devlope enfeksyon nan lanmò ki pa fatal ak aksidan serebrovaskilè egi ak itilize nan pioglitazone siyifikativman diminye. Chans jeneral la nan evènman sa yo nan moun ki resevwa pioglitazone diminye pa 16%.

Rezilta etid CHICAGO (2006) ak travay Langenfeld M.R. et al. (2005) (21), te montre ke ak administrasyon an nan pioglitazone, epesè nan miray ranpa a nan vaskilè diminye, epi, konsa, devlopman nan ateroskleroz ralanti. Yon etid eksperimantal pa Nesto R. (2004) endike yon amelyorasyon nan pwosesis yo nan renovasyon nan seksyon kè gòch la ak rekiperasyon apre iskemi ak reperfusion ak itilizasyon TZD (22). Malerezman, efè sa yo chanjman mòfoloji pozitif sou alontèm rezilta kadyovaskilè pa te etidye, ki san dout diminye siyifikasyon klinik yo.

Efè segondè posib nan pioglitazone

Nan tout etid klinik yo, pioglitazon, osi byen ke lòt TZD, te akonpaye pa yon ogmantasyon nan pwa kò pa 0.5-3.7 kg, espesyalman nan premye 6 mwa tretman an. Imedyatman, pwa nan pasyan estabilize.

Natirèlman, pran pwa se yon efè segondè trè endezirab nan nenpòt ki dwòg nan tretman an nan pasyan ki gen kalite 2 dyabèt, paske a vas majorite de pasyan yo obèz oswa ki twò gwo. Sepandan, li enpòtan mete aksan sou ki konsomasyon nan pioglitazone akonpaye, sitou, pa yon ogmantasyon nan volim nan lar grès, pandan y ap kantite lajan an nan grès konè nan pasyan k ap resevwa TZD diminye. Nan lòt mo, malgre pran pwa a lè w ap pran pioglitazòn, risk pou yo devlope ak / oswa fè pwogrè maladi kadyovaskilè pa ogmante (23). Li enpòtan sonje ke degre nan ogmantasyon nan pwa kò dirèkteman korelasyon ak parallèle terapi bese sik, sa vle di. pwa pran pi wo nan pasyan k ap resevwa yon konbinezon de TZD ak ensilin oswa preparasyon sulfonylurea, ak pi ba ak metformin.

Kont background nan nan tretman ak pioglitazone, 3-15% nan pasyan eksperyans retansyon likid, sa ki lakòz yo pa konplètman konprann. Se konsa, gen yon pwen de vi ke kòm yon rezilta nan yon diminisyon nan ekskresyon sodyòm ak yon ogmantasyon nan retansyon likid, yon ogmantasyon nan volim nan sikile san rive. Anplis de sa, TZD ka kontribye nan vazodilatasyon atè ak ogmantasyon ki vin apre nan volim likid extracellular (22). Li se ak efè segondè sa a nan TZD ki ensifizans kadyak konjestif ki asosye. Se konsa, nan yon gwo-echèl etid pwojaktif, frekans nan ka fèk dyagnostike nan ensifizans kadyak konjestif ak terapi pioglitazone te siyifikativman pi wo pase ak plasebo (11% vs 8%, p 7% twa mwa apre yo fin kòmanse nan terapi ipoglisemi se rezon ki fè la pou preskri omwen yon konbinezon de ipoglis terapi.

Efikasite pioglitazon, osi byen ke lòt TZD, evalye nivo HbA1c. Ka konpetans nan dòz la ak efikasite nan sik-bese dwòg ki aji siprime glukowojenèzèz oswa nan estimile ensilin sekresyon pa pwòp nou selil b- ka klèman detèmine pa dinamik yo ki pozitif soti nan glisiemi basal oswa postprandyal. TZD, piti piti redwi rezistans ensilin, pa gen tankou yon rapid ipoglikemik efè, ki se fasil evalye ak kay pwòp tèt ou-kontwòl. Nan sans sa a, pasyan k ap resevwa pioglitazon espesyalman bezwen kontwòl sou HbA1c omwen yon fwa chak twa mwa. Nan absans nan reyisit nan sib la glifye valè (HbA1c